Pubblicato domenica 31 gennaio 2016
I risultati di un picco trial randomizzato, della durata di 8 settimane, pubblicato sulla rivista Diabetes Care (1), gettano acqua sul fuoco sulla possibilità di intervenire positivamente sul metabolismo del glucosio in pazienti affetti da pre-diabete o diabete di tipo 2 trattato con la dieta.
Lo studio in questione, infatti, non ha documentato alcun vantaggio derivante dalla supplementazione con vitamina D a dosi elevati di questi pazienti sulla funzione beta-cellulare pancreatica, la sensitività all’insulina e il controllo glicemico.
Tali risultati, se confermati da studi randomizzati di dimensioni maggiori e di più lunga durata, sembrerebbero vanificare, dunque, l’esistenza di un nesso causa-effetto tra l’ipovitaminosi D e il diabete di tipo 2 (nonché l’obesità e la sindrome metabolica), postulato in studi osservazionali epidemiologici.
Come si associa l’ipovitaminosi D al diabete di tipo 2?
La relazione tra lo status di vitamina D e l’incidenza di diabete di tipo 2 è stata documentata da termpo. A tale riguardo, si possono ricordare 2 review che hanno recensito tutti gli studi pubblicati sulla relazione postulata (2-3).
La prima, pubblicata nel 2012, ha preso in considerazione gli studi sullo status vitaminico mediante misurazione dei livelli ematici di vitamina D e ha messo in rapporto questi dati con il rischio di sviluppo di diabete di tipo 2, osservando nei soggetti con livelli ematici vitaminici più elevati una riduzione del rischio di diabete del 19% rispetto a quelli con livelli vitaminici più bassi nel sangue (2).
La seoconda review, invece, pubblicata nel 2013, ha combinato 18 studi che hanno esaminato l’assunzione di vitamina D mediante misurazione dei livelli vitaminici nel sangue e ha messo in rapporto questi dati con il rischio di sviluppo di diabete di tipo 2, dimostrando, anche in questo caso, come i soggetti con i livelli vitaminici più elevati mostrassero un rischio di diabete inferiore rispetto a quelli con livelli vitaminici ridotti (-4% del rischio di diabete per ciascun incremento di 4 ng/ml di vitamina D (3).
Queste review, tuttavia, avevano recensito prevalentemente studi osservazionali che, per loro natura, non sono in grado di determinare se l’associazione osservata fosse causa-effetto o puramente casuale, essendo l’ipovitaminosi D associata a fattori di rischio sconosciuti responsabili dell’insorgenza tardiva di diabete di tipo2.
La supplementazione di vitamina D può migliorare alcuni outcome legati al diabete di tipo 2?
Mentre gli studi osservazionali sopra descritti hanno mostrato l’esistenza di una forte associazione tra l’ipovitaminosi D (documentata mediante i livelli ematici di 25(OH)D e il diabete di tipo 2 e la sindrome metabolica, i dati finora disponibili sui benefici potenziali della supplementazione vitaminica sono contraddittori.
Ad esempio, un trial del 2011 nel corso del quale 2.000 adulti a rischio elevato di diabete di tipo 2 sono stati supplementati con 2.000 UI/die di vitamina D, ha dimostrato l’efficacia della supplementazione vitaminica nel migliorare la funzione beta-cellulare pancreatica – essenziale per la produzione di insulina e il controllo degli episodi iperglicemici (4).
Al contrario, invece, un altro trial ha mostrato che la supplementazione di vitamina D in soggetti affetti da pre-diabete non ha alcun beneficio in termini di riduzione del rischio futuro di sviluppo di diabete di tipo 2 conclamato. Non solo: i soggetti supplementati non producevano quantità maggiori di insulina né erano più sensitivi alla presenza di insulina di quelli sottoposti a trattamento placebo, sviluppando diabete di tipo 2 con una probabilità sovrapponibile a quella rilevata nei soggetti trattati con placebo (5).
Obiettivo dello studio e sintesi dei risultati principali
La presenza di dati contraddittori relativi agli studi di intervento ha sollecitato la messa a punto di questo nuovo trial, avente l’obiettivo di studiare gli effetti della supplementazione di colecalciferolo (vitamina D3) sulla funzione beta-cellulare, la sensitività insulinica, e la tolleranza glucidica in soggetti affetti da pre-diabete o con diabete di tipo 2 trattato mediante intervento sulla dieta.
A tal scopo, sono stati reclulati 44 soggetti adulti con pre-diabete (alterazioni della glicemia a digiuno, alterata tolleranza al glucosio o entrambe le condizionei,in base ad un test di tolleranza orale al glucosio) e 12 soggetti con diabete di tipo 2 non trattato farmacologicamente.
Questi sono stati randomizzati a supplementazione settimanale con 30.000 UI di colecalciferolo o a placebo per 8 settimane.
Due peculiarità del nuovo studio sono state la correzione dei livelli ematici misurati di 25(OH)D in base alle variazioni stagionali e l’impiego di una tecnica gold-standard di clamp iperglicemico per la stima della secrezione e della sensitività all’insulina.
I livelli di 25(OH)D corretti in base alle variazioni stagionali erano pari, all’inizio del trial, a 43 nmol/L in entrambi i bracci di trattamento. Dopo 8 settimane di trattamento, invece, i livelli di 25(OH)D sono raddoppiati nel gruppo sottoposto a supplementazione vitaminica (+42 nmol/L) mentre sono rimasti invariati nel gruppo placebo.
Considerando l’endpoint primario dello studio – ovvero la variazione relativa, rispetto al basale, della secrezione sierica di insulina nella prima fase – i ricercatori hanno documentato la tendenza ad un incremento di questo valore nel gruppo sottoposto a supplementazione vitaminica e un incremento significativo di questo valore nel gruppo placebo, in assenza di differenze tra i 2 gruppi (p=0,45).
Al contrario, non sono state documentate differenze relative alla secrezione insulinica nella seconda fase o alla sensitività all’insulina sia all’interno dei singoli gruppi che tra i gruppi messi a confronto.
Non sono state documentate differenze di composizione corporea, eccezion fatta per un piccolo incremento della percentuale di massa grassa nel gruppo sottoposto a supplementazione con vitamina D, accompagnato da un’analoga riduzione della massa magra, con differenze significative tra gruppi.
Inoltre, è stata osservata una piccola riduzione dei livelli mediani di HbA1c nel gruppo sottoposto a supplementazione vitaminica (0,1%; p=0,06), ma nessuna differenza significativa con il gruppo placebo (p=0,84), come pure per altri parametri glicemici.
I ricercatori hanno documentato una riduzione dei livelli di PTH nel gruppo sottoposto a supplementazione vitaminica (28 ng/L), con una tendenza verso la significatività statistica in base al gruppo (p=0,07). La trigliceridemia, invece, si è ridotta in maniera prossima alla significatività statistica nel gruppo placebo (p=0,02). Colesterolo e LDL, si sono ridotti leggermente in entrambi i gruppi, in assenza di differenze inter-gruppo.
L’analisi dei sottogruppi di pazienti con i livelli basali di 25(OH)D più bassi e con il maggiore incremento dei livelli di 25(OH)D non ha modificato quanto osservato sopra.
Infine, per quanto riguarfa la safety, non sono stati documentati casi di ipercalcemia o altri eventi avversi nel gruppo sottoposto a supplementazione vitaminica rispetto a quello placebo.
Implicazioni dello studio
Nel complesso, concludono gli autori, i risultati dello studio non consentono di documentare un beneficio derivante dalla supplementazione di dosi elevate di vitamina D sull’omestasi glucidica in pazienti affetti da alterata tolleranza al glucosio.
Non esistono, pertanto, allo stato attuale, dati sufficienti per raccomandare il ricorso alla supplementazione vitaminica in funzione anti-diabete.
In ragione, però di alcuni limiti intrinseci del trial, quali la ridotta numerosità del campione, la sua breve durata e il miglioramento inatteso di alcuni parametri, osservato nel gruppo placebo, un atteggiamento prudente suggerisce di aspettare conferme dallo studio multicetrico D2d, un trial multicentrico supportanto dal NIH USA, che sta studiando l’effetto della supplementazione vitaminica sulla riduzione del rischio di diabete di tipo 2 in una popolazione più ampia e con un periodo di follow-up più adeguato.
Bibliografia
1) Wagner H et al. No Effect of High-Dose Vitamin D Treatment on β-Cell Function, Insulin Sensitivity, or Glucose Homeostasis in Subjects With Abnormal Glucose Tolerance: A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care 2016; Published online before print January 19, 2016, doi: 10.2337/dc15-1057
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2) Khan, H et al., Vitamin D, type 2 diabetes and other metabolic outcomes: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Proc Nutr Soc, 2013. 72(1): p. 89-97.
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3) Song, Y., et al., Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care, 2013. 36(5): p. 1422-8.
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4) Davidson, M.B., et al., High-dose vitamin D supplementation in people with prediabetes and hypovitaminosis D. Diabetes Care, 2013. 36(2): p. 260-6.
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5) ] Belenchia, A.M., et al., Correcting vitamin D insufficiency improves insulin sensitivity in obese adolescents: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr, 2013. 97(4): p. 774-81.
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