Pubblicato giovedì 10 marzo 2016
Uno studio sulla rivista Endocrinology non solo confermerebbe precedenti osservazioni epidemiologiche esistenti in letteratura, relative all’esistenza di un legame tra il deficit di vitamina D e l’incremento del rischio di sviluppo di carcinoma al seno, ma sembrerebbe legare la carenza vitaminica anche alla maggiore aggressività del tumore, intesa come maggiore capacità di metastatizzare.
Per quanto molto preliminari e necessitanti di conferme cliniche provenienti da trial clinici con disegno e numero di pazienti appropriato, le osservazioni di questo studio suffragano l’ ipotesi dell’utilità di uno screening preventivo dei livelli di vitamina D nelle pazienti affette da questa forma tumorale come condizione propedeutica alla possibile adozione, in un prossimo futuro, di misure per correggere l’esistenza di eventuali carenze di vitamina D.
Vitamina D e carcinoma al seno: una relazione già nota
Come ricordano gli stessi autori del nuovo studio, da tempo è noto come le pazienti affette da carcinoma al seno presentino spesso livelli carenziali pre-esistenti di 25(OH)D in concomitanza con lo sviluppo del tumore.
“In letteratura esistono studi epidemiologici a favore e altri contro l’esistenza di un’associazione inversa tra la presenza di carcinoma al seno e lo status vitaminico D – ricordano gli autori nell’introduzione al lavoro”.
Inoltre, secondo alcuni studi, le pazienti con carcinoma al seno e deficit di vitamina D si caratterizzerebbero per un fenotipo molecolare più aggressivo e per la presenza di indicatori prognostici peggiori.
La malattia metastatica rappresenta la causa primaria di insuccesso terapeutico e di prognosi sfavorevole nelle pazienti affette da carcinoma al seno. Inoltre, nonostante l’esistenza di alcuni dati secondo i quali i livelli sistemici di vitamina D influenzano la crescita delle cellule di carcinoma al seno già metastatizzate, ancora oggi non sono chiari i meccanismi attraverso i quali il deficit vitaminico influenza la progressione tumorale da cellule non metastatiche a cellule metastatiche.
Di qui il razionale dello studio che si è proposto, in primo luogo, di testare l’impatto del deficit di vitamina D sulla crescita del carcinoma mammario e, successivamente, di studiare l’effetto dell’attività del recettore per la vitamina D (VDR), attivato dalla vitamina D, sulla progressione e la metastatizzazione del tumore.
Dati sperimentali ottenuti in modelli animali murini
Utilizzando un modello sperimentale murino, i ricercatori hanno documentato, in primo luogo, come il deficit vitaminico D indotto dalla dieta fosse in grado di promuovere la crescita di cellule di carcinoma murino.
Successivamente, dopo aver ingegnerizzato cellule murine di carcinoma mammario, “silenziando” il gene codificante per l’espressione di VDR e aver inoculato queste cellule in topi di laboratorio, hanno osservato che l’ablazione dell’espressione di VDR in cellule tumorali mammarie murine era in grado di accelerare la crescita del tumore primario e di rendere possibile la metastatizzazione, a differenza di quanto osservato in topi controllo inoculati con cellule tumorali mammarie non modificate geneticamente.
Approfondendo i meccanismi di quanto osservato, i ricercatori hanno dimostrato che l’attivazione di VDR ad opera di vitamina D inibiva l’espressione del gene di progressione tumorale Id1, e che questo pathway era inibito in vivo, in concomitanza con la condizione di deficit di vitamina D, in 2 modelli murini di tumore mammario.
Le conferme in una piccola casistica di pazienti con carcinoma mammario
Allo scopo di verificare se i risultati ottenuti nei modelli murini potessero essere rilevanti anche per il carcinoma mammario umano, i ricercatori hanno controllato, in primo luogo, se l’espressione del gene Id1 fosse modulata dal trattamento con vitamina D3. I risultati, ottenuti sulla linea cellulare umana di adenocarcinoma MDA-MB-231 hanno documentato la rilevante efficacia di vitamina D3 nell’inibire la trascrizione di Rna messaggero relativo al gene in questione.
Successivamente, hanno avuto accesso ai dati relativi a 34 pazienti affette da carcinoma mammario destinate ad intervento di resezione chirurgica al seno, reclutate in un trial randomizzato in doppio cieco che si proponeva come obiettivo quello di esaminare la relazione tra i livelli circolanti di 25(OH)D e i livelli di espressione del gene Id1.
In questo studio, condotto in donne con nuova diagnosi posta di carcinoma mammario, la vitamina D3 era stata somministrata per os nel periodo neo-adiuvante in donne calendarizzate ad intervento di resezione chirurgica al senso (intervallo neo-adiuvante pre-intervento compreso tra 1 e 6 settimane).
Le pazienti erano state randomizzate al trattamento con 400 o 10.000 UI/die di vitamina D3 secondo uno schema 1:2.
I risultati hanno mostrato che i livelli sierici di 25(OH)D al tempo della chirurgia erano negativamente associati con i livelli di espressione di Id1 nei tumori corrispondenti: in particolare, ad ogni incremento, pari a 10 ng, dei livelli circolanti di 25(OH)D, corrispondenva una riduzione, pari al 20%, dei livelli di espressione di ID1 a livello tumorale.
Questi risultati, pertanto, indicano come la relazione tra l’espressione di Id1 e lo status di vitamina D/attivazione VDR, identificata nei modelli sperimentali murini sopra indicati, si conserva anche nella specie umana ed è rilevante nelle pazienti affette da carcinoma mammario.
Riassumendo
I risultati dello studio confermano alcune osservazioni già presenti in letteratura sull’esistenza di una relazione tra il deficit di vitamina D e l’incremento del rischio di carcinoma mammario e postulano anche l’esistenza di un’associazione tra lo status vitaminico D e il rischio di metastasi da carcinoma mammario, suggerendo come la correzione del deficit di vitamina D nelle pazienti affette da questa forma tumorale potrebbe essere utile nell’inibire la progressione tumorale e migliorare la prognosi.
Va comunque sottolineato come, data la natura ancora sperimentale dello studio, che necessita di conferme, e data la necessità delle indispensabili approvazioni delle autorià regolatorie, non è ancora possibile suggerire alcuna indicazione terapeutica allo stato attuale in questo contesto.
Bibliografia
Williams JD et al. Tumor Autonomous Effects of Vitamin D Deficiency Promote Breast Cancer Metastasis. (Endocrinology 157: 0000–0000, 2016)
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